TROP-2靶点是目前被认为继HER2之后最有潜力的靶向治疗泛癌种靶点,由于其在多个癌种中高表达,已成为一种潜在的预后生物标志物和有希望的靶向疗法,相应的靶向药物戈沙妥珠单抗(拓达维)已被FDA获批用于三阴性乳腺癌和尿路上皮癌。而在国内,该药物也正式获批,用于治疗既往接受过至少两种系统治疗(其中至少一种为针对转移性疾病的治疗)的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。此外,针对肺癌、膀胱癌等实体瘤的新型TROP-2 靶向ADC药物也相继进入临床研究阶段。因此精准筛选TROP-2高表达患者,有助于筛选药物适用人群,从而获益于更多的肿瘤患者。
TROP-2 全称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原 2,是由染色体 1p32 区域的 TACSTD2 基因编码表达的细胞表面糖蛋白。由胞外结构域、跨膜结构域、胞内结构域三部分构成,最初被认为是识别滋养层细胞的标志物,进一步研究证实其在乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、甲状腺癌、尿路上皮癌以及女性生殖系统癌症等多种实体瘤中过表达,并通过多种信号通路调控肿瘤的生长、侵袭和扩散。
研究表明,TROP-2 过表达患者生存率降低、肿瘤侵袭性和转移性增强,TROP-2 表达增加与他莫昔芬、曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼、化疗药物的耐药性相关。一项Meta分析纳入16项研究共2596例实体瘤患者 ,研究TROP-2过表达与疾病预后的关系。结果显示:TROP-2过表达与更差的总生存期(OS)、无病生存期(DFS)显著相关。此外,TROP-2的表达可能与某些药物治疗的敏感性相关,例如在过表达TROP-2的宫颈癌细胞对顺铂的敏感性增加,以及在乳腺癌细胞中预测对AKT抑制剂的治疗反应。
由于TROP-2蛋白在肿瘤细胞中显著高表达,是肿瘤治疗的理想靶点。通过抑制TROP-2,肿瘤细胞的增殖能力会减弱。戈沙妥珠单抗是已上市的TROP-2靶向药物,在Ⅲ期临床ASCENT研究中显示,不同TROP-2表达水平的患者在接受该药物治疗时相比化疗在PFS和OS方面均表现出全面获益,且高表达组获益更为显著。因此,检测TROP-2蛋白的表达水平对于临床试验的入组以及伴随诊断的开发具有关键意义。
ASCENT研究TROP-2 高表达组的PFS和OS
目前,进入临床研究的新型ADC药物有Dato-DX(DS1062)、SKB-264(MK-2870)、STI-3258(ESG-401)和SHRA1921等。TROP-2已成为预后生物标志物和有望的药物靶点,使更多肿瘤患者受益。
随着TROP-2靶点药物的研究不断开展,未来,针对TROP-2的靶向药物将会陆续获批上市,为患者提供更多的选择和机会。TROP-2的伴随检测将成为乳腺癌、尿路上皮癌、肺癌、卵巢癌以及其他实体肿瘤患者接受新型靶向药物治疗的新希望。
正式上线
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8.Bardia A,Tolaney S M,Punie K et al. Biomarker analyses in the phase III ASCENT study of sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer.[J] .Ann Oncol, 2021, 32: 1148-1156.
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